Ο Γεννάδιος διετέλεσε Πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως κατά τα έτη 458 – 471. Πριν την εκλογή του ήταν πρεσβύτερος στο Ναό της Αγίας Σοφίας. Ήταν λόγιος ιεράρχης και διακρίθηκε για την αυστηρότητα της ζωής του, την ταπεινότητά του και το ορθόδοξο φρόνημά του.

Κατά τη διάρκεια της Πατριαρχία του πολέμησε τον Μονοφυσιτισμό και τη σιμωνία, για την καταπολέμηση της οποίας συνεκάλεσε Σύνοδο στην Κωνσταντινούπολη το 458 ή το 459 με τη συμμετοχή 82 αρχιερέων. Η Σύνοδος αυτή θέσπισε για τη σιμωνία αυστηρότερες ποινές από αυτές που είχε θεσπίσει η Δ΄ Οικουμενική Σύνοδος στη Χαλκηδόνα. Επί των ημερών της Πατριαρχίας του ιδρύθηκε και η περίφημη αργότερα Μονή Στουδίου.

Εργάστηκε καρποφόρα για την επιστροφή πολλών αιρετικών στην Ορθοδοξία. Μεταξύ αυτών, επέστρεψε μέσω του Γενναδίου και ο ασπαζόμενος τις πλάνες των Ναβατιανών Μαρκιανός, τον όποιο και έκανε οικονόμο της Μεγάλης Εκκλησίας. Επίσης  έπεισε τον αυτοκράτορα Λέοντα τον Θράκα, να εξορίσει τον αιρετικό Πέτρο τον Κναφέα, όταν αυτός άρπαξε το θρόνο της Αντιόχειας από τον ορθόδοξο Πατριάρχη Μαρτύριο. Επί Γενναδίου ο αυτοκράτορας Λέων ο Μακέλλης, νομοθέτησε τον αγιασμό της Κυριακής. Ο Γεννάδιος κανένα δεν χειροτονούσε Ιερέα, αν αυτός δεν γνώριζε καλά την ερμηνεία των Ψαλμών.

Ο Πατριάρχης Γεννάδιος επέδειξε αξιόλογο συγγραφικό έργο. Έγραψε ερμηνευτικά υπομνήματα στην Αγία Γραφή, από τα οποία σώθηκαν μόνο μερικά αποσπάσματα για την Γένεση, την Έξοδο και την Προς Ρωμαίος επιστολή τουαποστόλου Παύλου. Διασώθηκαν επίσης κάποια αποσπάσματα από δογματικά έργα, καθώς και από σύγγραμμά του κατά των δώδεκα αναθεματισμών του Κυρίλλου Αλεξανδρείας, το οποίο γράφτηκε πριν την άνοδό του στον Πατριαρχικό Θρόνο.

Ο Γεννάδιος παραιτήθηκε του Θρόνου το 471 και υπέδειξε διάδοχό του τον πρεσβύτερο Ακάκιο. Κατόπιν επισκέφτηκε ως απλός μοναχός τους Αγίους Τόπους και κατόπιν την Κύπρο. Εκεί, περιπλανώμενος στα περίχωρα της Πάφου, αναζητώντας το ασκητήριο του οσίου Ιλαρίωνος, πέθανε από το κρύο στο χωριό Μωρό Νερό. Ετάφη εκεί και πάνω από τον τάφο του κτίστηκε ναός στο όνομά του, ερείπια του οποίου σώζονται μέχρι σήμερα.